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| 編輯推薦： |
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国内最详细、最前言报道了细胞和基因治疗类产品非临床评价的设计和安全风险点的规避
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| 內容簡介： |
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基因和细胞治疗是目前国内外医药圈研究最热的点之一，被寄希望成为攻克肿瘤等疑难疾病的最主要治疗途径，但对于其非临床评价，并没有一个完整的，系统评价研究指南，目前都是处于一种探索和摸索的阶段，国内，从政府到资本到学术都在推动基因和细胞治疗产品研发，是我国未来几十年生物医药发展的主要方向之一，社会需求极大。目前国内对于细胞治疗药物或基因治疗药物的专著也仅有清华大学出版的《细胞和基因治疗产品非临床评价研究》，本专著为前一专著的再版，增加了更加新的内容（包括外泌体，mRNA核酸药物和红细胞载药等），国外也仅有几本书可以参考。肯定会产生较好的社会效益和经济效益。增加新的章节，包括外泌体，mRNA核酸药物和红细胞载药等也是适应学科发展的趋势。
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| 關於作者： |
王全军，博士，中科苏州药物研究院，副院长；北京赛赋医药研究院首席科学家；
从事创新药物研发20年，专注于药物毒理与药物非临床评价研究，主持国家“重大新药创制”科技重大专项等18个国家及省部级课题；主编和参编专著5部，申请专利10项，发表文章140余篇。荣获军队科技进步二等奖、药明康德生命化学研究奖、首届中国毒理学会优秀青年科技人才奖、第十五届中国药理学会青年药理学工作者、军队优秀专业技术人才岗位津贴和个人三等功、集体一等功等。
兼任国家药品监督管理局药品审核查验中心和CNAS GLP检查专家、国家药品监督管理局医疗器械审评专家、国家药品监督管理局药品审评专家以及环保部、农业部健康毒理审评专家；中国毒理学会常务理事兼副秘书长、中国毒理学会青年委员会副主任委员兼秘书长和药物毒理与安全性评价专业委员会常务副主任委员兼秘书长、中国药理学会药物毒理专业委员会副主任委员、中国生物工程学会抗体工程学会副主任委员、全军药学专业委员会药化药理专业委员会副主任委员、中国环境诱变剂学会致突变专业委员会副主任委员等。
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| 目錄：
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第一章 细胞和基因治疗产品概述 1
第一节 细胞和基因治疗产品的定义、分类与监管 1
第二节 细胞和基因治疗产品的基本原理 3
第三节 细胞和基因治疗产品的特殊性 8
第四节 细胞和基因治疗产品的发展历史 10
第五节 细胞和基因治疗产品的发展现状与趋势 14
第六节 机遇与挑战 37
参考文献 39
第二章 细胞和基因治疗产品的安全风险 44
第一节 细胞和基因治疗产品的安全风险概述 45
第二节 细胞和基因治疗产品源于工艺过程的一般安全风险 45
第三节 细胞治疗产品的安全风险 46
第四节 基因治疗产品的安全风险 49
第五节 结语 54
参考文献 55
第三章 细胞和基因治疗产品的行政监管概述 59
第一节 美国对细胞和基因治疗产品的监管政策 59
第二节 欧盟对细胞和基因治疗产品的监管政策 68
第三节 日本对细胞和基因治疗产品的监管政策 74
第四节 中国对细胞和基因治疗产品的监管政策 79
参考文献 90
第四章 细胞和基因治疗产品的质量控制 99
第一节 细胞治疗产品的质量控制 101
第二节 基因治疗产品的质量控制 111
参考文献 119
第五章 细胞和基因治疗产品非临床毒理学研究 124
第一节 非临床毒理研究的目的 124
第二节 受试物的要求 125
第三节 实验模型的选择 126
第四节 非临床评价——基于风险的方法 132
第五节 非临床研究的设计 135
第六节 非临床研究的特殊考虑 140
参考文献 153
第六章 细胞和基因治疗产品评价的体内动物模型研究进展 156
第一节 体内动物模型简介 156
第二节 基因编辑或者转基因构建基因人源化小鼠模型 157
第三节 免疫缺陷和肝脏人源化小鼠 159
第四节 非小鼠类动物模型 164
第七章 细胞和基因治疗产品评价的体外类器官和器官芯片模型研究进展 170
第一节 类器官和器官芯片技术简介 170
第二节 基于类器官和器官芯片技术的复杂体外模型构建 171
第三节 类器官和器官芯片复杂体外模型的检测技术和评价方法 177
第四节 类器官和器官芯片技术的应用案例 181
第五节 类器官和器官芯片市场分析和公司介绍 181
第六节 结语 183
参考文献 183
第八章 细胞和基因治疗产品递送系统评价研究 190
第一节 细胞和基因治疗产品递送技术的发展历程 190
第二节 病毒和非病毒载体细胞和基因治疗产品 198
第三节 递送系统非临床安全性评价的监管要求和国内外相关
指导原则 204
第四节 递送系统非临床评价内容和主要关注的问题 210
第五节 案例分析——LNP 223
第六节 展望和结语 223
参考文献 224
第九章 免疫原性评价 229
第一节 免疫原性产生原因及检测策略 229
第二节 干细胞、CAR-T细胞的免疫原性 237
第三节 基因治疗产品的免疫原性 248
参考文献 256
第十章 药代动力学研究与评价 261
第一节 药代动力学研究内容 261
第二节 药代动力学研究动物模型的选择 264
第三节 药代动力学研究样品分析 268
第四节 寡核苷酸药物的药代动力学研究 274
第五节 mRNA药物代谢分析研究 277
第六节 药代动力学研究案例及分析 281
第七节 结语 281
参考文献 283
第十一章 细胞和基因治疗产品的成瘤性/致瘤性评价 290
第一节 细胞和基因治疗产品的成瘤性/致瘤性评价概述 290
第二节 细胞治疗产品的成瘤性/致瘤性评价 303
第三节 基因治疗产品的成瘤性/致瘤性评价 311
第四节 成瘤性/致瘤性风险评估 316
参考文献 319
第十二章 细胞和基因治疗产品整合位点分析和脱靶分析研究 323
第一节 细胞和基因治疗产品整合位点分析和脱靶分析的重要性和
必要性 323
第二节 国内外相关指导原则 325
第三节 常用方法学介绍 329
第四节 细胞和基因治疗产品整合位点分析和脱靶分析技术要求 332
第五节 案例分析 333
参考文献 334
第十三章 干细胞产品的非临床评价研究 337
第一节 干细胞概述 337
第二节 干细胞的分类及应用 340
第三节 干细胞产品研发现状 358
第四节 干细胞药物非临床评价 360
第五节 已上市干细胞产品案例分析 365
参考文献 365
第十四章 CAR-T细胞产品的非临床评价研究 369
第一节 CAR-T细胞产品研发背景 369
第二节 非临床评价研究的必要性 372
第三节 CAR-T细胞产品主要毒性特点及其机制 373
第四节 非临床评价的监管要求和相关指导原则 376
第五节 非临床评价内容和主要关注问题 380
第六节 非临床评价实例 385
第七节 小结与展望 385
参考文献 386
第十五章 溶瘤病毒的非临床评价研究 393
第一节 溶瘤病毒的研究开发历史及进展 393
第二节 已批准上市的溶瘤病毒产品 395
第三节 常用溶瘤病毒的生物学特性 398
第四节 选择溶瘤病毒的考虑因素 401
第五节 溶瘤病毒的递送方式 402
第六节 溶瘤病毒的抗肿瘤作用机制研究进展 404
第七节 溶瘤病毒OV联用策略研究 409
第八节 非临床评价与研究的一般考虑 412
第九节 非临床评价实例 419
参考文献 419
第十六章 基因编辑产品的非临床评价研究 423
第一节 基因编辑技术的发展历程 423
第二节 基因编辑产品的分类 425
第三节 非临床研究的重要性和必要性 434
第四节 基因编辑产品的安全性风险 435
第五节 相关法规和指导原则 438
第六节 非临床评价的策略 440
第七节 非临床评价方法与挑战 443
第八节 案例分析——病毒性角膜炎非临床评价案例分析摘要 445
第九节 结语 446
参考文献 446
第十七章 核酸药物的非临床评价研究 452
第一节 核酸药物简介 452
第二节 核酸药物相关指导原则 466
第三节 核酸药物药理药效评价模型 468
第四节 核酸药物非临床评价一般要求 471
第五节 研发案例 475
参考文献 475
第十八章 细胞外囊泡药物的非临床评价研究 480
第一节 细胞外囊泡药物导论 480
第二节 细胞外囊泡药物的非临床药效与机制研究 492
第三节 细胞外囊泡药物的非临床药代动力学研究 496
第四节 细胞外囊泡药物的非临床安全性评价 505
第五节 结语 509
参考文献 509
第十九章 红细胞疗法产品的非临床评价研究 518
第一节 红细胞疗法产品研发背景 518
第二节 红细胞疗法安全性评价的必要性和风险因素 522
第三节 红细胞疗法潜在的毒性特点及其机制 527
第四节 非临床安全性评价的监管要求和相关指导原则 530
第五节 非临床评价的主要内容和关键点 532
第六节 非临床安全性评价实例 536
第七节 展望 537
参考文献 537
第二十章 联合用药的非临床研究与评价 540
第一节 联合用药的定义和可能情形 540
第二节 联合用药非临床研究策略 541
第三节 讨论和结论 546
参考文献 546
第二十一章 注册申报非临床评价现场核查要点 548
第一节 现场核查相关法规依据 548
第二节 注册核查的流程 550
第三节 药理毒理方面现场核查要点及解析 551
第四节 现场核查案例 559
第五节 现场核查发现的缺陷问题举例 563
第六节 结语 564
参考文献 565
缩略词表 566
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| 內容試閱：
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截止目前，据不完全统计，（不统计DNA疫苗和mRNA疫苗在内）全球经批准的细胞治疗产品共35款，包括22种干细胞和13种免疫细胞；全球有54款基因治疗药物获批上市，其中体外基因疗法17款；基于病毒载体的体内基因疗法16款；小核酸药物19款；其他2款。其中，2023年11月16日，Vertex Pharmaceuticals/CRISPR Therapeutics宣布，英国药品和保健产品监管机构（MHRA）批准CRISPR/Cas9基因编辑疗法CASGEVY?（exa-cel）的有条件上市许可，用于治疗镰状细胞病（SCD）和输血依赖性地中海贫血（TDT）。CASGEVY?是全球首款获批上市的CRISPR基因编辑药物。12月8日，美国食品药品监督管理局（FDA）宣布，批准CRISPR-Cas9基因编辑疗法Casgevy（通用名exagamglogene autotemcel，简称exa-cel）上市，用于治疗镰状细胞病（SCD）。exa-cel基因治疗药物的获批不仅仅是基因治疗药物的一个典型事件，更是生物技术发展的一个新的里程碑，更被成为基因组编辑技术重新定义未来30～40年的医学范式事件。
但是，我们也不能忽略细胞和基因治疗产品的安全性问题，以基因编辑技术CRISPR-Cas9为例，应用CRISPR-Cas9系统进行基因编辑（敲除）的过程中，具有癌症相关基因（p53、KRAS等）突变的细胞被富集（对致癌细胞生存的选择偏向性）的现象较为普遍。这些研究表明对接受基于CRISPR-Cas9的基因编辑疗法来修饰癌症相关基因突变患者及时监测的必要性。另外，CRISPR-Cas9基因编辑通过gRNA将Cas9酶靶向目标DNA序列，Cas9酶切割目标DNA双链从而实现基因编辑。gRNA（长度为20bp）通过与目标DNA的碱基互补配对来识别需要编辑的位点，然而有时在第18～20个碱基不匹配时，Cas9酶仍能进行编辑，从而导致脱靶效应。这也充分体现我们一方面需要开发更安全的技术和模型，更需要付出更多的努力开展细胞和基因治疗产品的安全性评价研究，特别是其相关的质量研究和非临床评价研究以及相关的动物种属选择、剂量设计、风险评估和相应的脱靶风险评价等方面。
2024年1月28，外泌体药物开发公司Aruna Bio， Inc宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已批准其主要项目AB126的新药临床研究申请（IND），适应证为急性缺血性卒中，临床试验预计在2024年上半年启动。AB126是一种未修饰的神经衍生外泌体，具有穿越血脑屏障的天生能力，并显示出抗炎和神经保护特性，大大扩展了细胞和基因治疗产品的研究领域，从干细胞到基因修饰细胞、从小核酸药物到体内外基因编辑基因药物以及相关的红细胞载药和外泌体药物等等，发展和推广了细胞和基因治疗药物在攻克人类疾病领域的应用。
基于此，本书在第一版的基础上，根据最近几年政策、法规和科技的发展，对原有章节（细胞和基因治疗概述、细胞和基因治疗产品的安全风险、细胞和基因治疗产品的行政监管、细胞和基因治疗产品的质量控制、细胞和基因治疗产品非临床毒理学研究、细胞和基因治疗产品药代动力学研究与评价、细胞和基因治疗产品致瘤性评价、免疫原性评价、干细胞产品的临床前研究、CAR-T 细胞产品的临床前研究、溶瘤病毒产品的临床前研究、基因编辑产品的非临床研究、细胞和基因治疗产品新药研究申请注册申报非临床研究核查要点）进行了修订，并根据最新的药物研究现状，增加了CGT产品评价体内动物模型最新研究进展、以类器官和器官芯片为代表的复杂体外模型用于非临床评价研究、CGT产品递送系统评价研究、CGT产品整合位点分析和脱靶分析研究、核酸药物的非临床评价研究、细胞外囊泡药物的非临床评价研究、红细胞疗法产品的非临床评价研究和联合用药的非临床研究与评价章节，希望通过本书内容能够为从事细胞和基因治疗产品等创新药物和创新疗法研发者提供一些帮助。本书的特点之一就是在尽可能解释清楚细胞和基因治疗产品潜在风险原理机制的基础上，详细讨论了针对这些潜在风险开展非临床评价研究需要的思路和方法，并尽可能提供翔实的研发案例，但因篇幅有限，本书配套的大量的研发案例和专家讲解视频通过数字化手段展示。读者可以扫描下方二维码进入后台观看。
需要说明的是，本书不同于技术指导原则和指南，尽管参与编著的各位编者充分发挥了各自的专长，努力将本领域的研究进展呈现给读者，但由于细胞和基因治疗产品发展的历史相对较短，特别是文献较少，难免存在欠缺或不当之处，敬请读者指正。另外，因为现代科技的飞速发展，很可能我们目前对于CGT现有的认知，包括研究技术手段，存在被未来科技的发展和技术的迭代所修改的可能性，如果出现这种情况，我们也将根据具体的科学技术的进展进行及时更新。
在本书的编写过程中，非常荣幸得到中国工程院院士、中国食品药品检定研究院生物制品检定首席专家、药品监管科学全国重点实验室主任王军志教授和中国食品药品检定研究院原院长李波教授的指导，并在百忙之中为本书作序，谨代表全体编者深表谢意！
赛赋医药首席执行官兼首席科学家
中国毒理学会药物毒理与安全性评价专业委员会主任委员
国家药品监督管理局药品审评中心药理毒理学部部长
中国药理学会药物毒理专业委员会主任委员
中国食品药品检定研究院国家药物安全评价监测中心负责人
中国药学会药物安全评价研究专业委员会主任委员
2024年2月18日
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